玉泉医院帕金森病中心

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帕金森病的​研究方向

作者:J. William Langston 美国加利福尼亚洲桑尼维尔帕金森病研究所奠基者、CEO和首席科学家



帕金森病是什么?

回答这个问题不像简单给出一个定义那么简单。

200年前,英国的外科医生詹姆士.帕金森第一个给出了定义,“震颤性麻痹”。一个半世纪之后,神经病学家重新定义它为“运动障碍”,它有三个典型的症状:僵直、运动徐缓、震颤,这三种症状几乎从发现帕金森病开始就一直伴随着患者。

19世纪60年代,发现帕金森病是由于大脑中产生多巴胺的细胞数量减少引起的,这些细胞存在于一个名为“黑质纹状体系统”中,并且通过对多巴胺前体—左旋多巴的管理,能改善运动障碍。此后,大量的研究集中到运动障碍症状上。在这突破性的时候,医生才开始逐渐了解帕金森病人的种种不同表现,他们会出现疲乏、便秘、抑郁甚至嗅觉丧失,这和我们知道的帕金森病运动表现症状是那么的不同,尽管我们依然将运动障碍定义为帕金森病最典型的特征。

事实上,我们用于定义“帕金森病体征”的运动障碍症状在我们的医学词典中太过于根深蒂固了。

这对我们认识和管理帕金森病意味着什么?

我认为我们对帕金森病的定义过于狭隘,这会将我们的研究过多地关注在大脑的一部分区域—产生多巴胺的黑质纹状体区域,而忽略了其他研究。坦白地讲,帕金森病体征——帕金森病的运动障碍症状——只是许多复杂的障碍症状中的一个方面,这一点会越来越成为共识。如果不是帕金森病患者,则根本不会关心这些。在患者的症状陈述中,这些“看不见”的症状和运动障碍症状被提及的几率是一样多,这象针一样刺痛了帕金森病专家和研究者,并将关注点从他们的固有“地盘”——产生多巴胺的黑质纹状系统,转移到大脑和身体的其他部位。

帕金森病涉及这么广泛和复杂的症状,我们该如何重新审视帕金森病的科学理论呢?德国科学家F.H.路易(F.H.Lewy)在这方面成为我们的榜样,他在帕金森病患者的大脑中发现了一种称为“路易小体”的物质,出现路易小体被认为是帕金森病的病理特征。此外需要重点指出的是,发现的这些路易小体并不在黑质纹状体的多巴胺系统中,而是在大脑的其他区域。此外,在身体的其他部位也发现了路易小体的踪迹,包括脊髓外围的神经细胞聚集团(交感神经节)和肠道壁上。这提醒我们帕金森病可能不是从黑质纹状体系统诱发的,有可能是脑干区、嗅球(控制嗅觉的部位)、甚至心脏或肠道神经引起的等等,并且有可能只是到了疾病后期才影响到黑质纹状体系统的。

这从另一方面解释了为什么帕金森病患者运动障碍症状出现的较晚,而非运动障碍的症状出现的较早的原因。因此这些非运动障碍疾病常常被认为是帕金森病的“预言者”或是“生物标记”。说他们是“预言者”有些不妥当,因为越来越多的证据证实他们不仅仅是帕金森病的前期警告信号,还变成了帕金森病的组成部分。

比如,快速眼动睡眠行为障碍(RBD),常在睡眠时伴有躁动和肢体活动。后经证实,有40%的RBD患者会发展成为帕金森病,平均时间约为13年。这些案例中,RBD几乎可以确定就是位置较低的脑干区引发了帕金森病,随后才影响到了黑质纹状体系统。50%~60%的帕金森病人会出现RBD的生理表现,这告诉我们RBD可能是帕金森病的前期信号。

又比如嗅觉。有文献表明嗅觉丧失是帕金森病的早期迹象。一些研究证实嗅觉异常在帕金森病患者中出现的概率高达100%。德国神经解剖学家H.Braak注意到受帕金森病影响的中枢神经系统中,嗅觉最先出现问题,因此嗅觉异常应当在帕金森的检查中作为前期症状予以考虑。

科学家们关注的另一个领域是植物神经紊乱,植物神经控制着我们身体的一些功能,比如心率、出汗或者肠道蠕动等等,而这些功能出现障碍,我们无法自己主动控制。研究表明,大多数帕金森病患者出现心脏自主神经缺失,这种现象又叫做心脏交感神经支配异常。这让人怀疑帕金森病患者常见的疲乏症状可能与心脏的某些功能缺失有关。

便秘也是帕金森病人常见症状之一。最早注意到这个问题的是帕金森医生,传统上我们认为是患者缺乏运动造成的,或者是缺水,或二者兼有。直到20世纪80年代后期,科学家们发现在肠道植物神经系统内发现的路易小体居然出现在食道中。这表明吞咽困难、肠道和泌尿症状是帕金森病人的直接病理表现,也可能是早期帕金森病症状。

著名的火奴鲁鲁心脏研究(Honolulu Heart Program)中的发现给这些假设提供了数据支持,火奴鲁鲁心脏研究是上世纪初对8000名日裔美国人进行的一项长期研究,这些人从20世纪60年代开始就一直被医学跟踪调查。不幸的是,研究显示那些中年以后每天大便少于1次的人比起每天大便2-3次的人,患帕金森病的风险高4倍。

我们该如何把这些零星的数据关联整合起来?幸运的是,科学家们也在关注这些数据并试图找出内在的联系。一组研究已经揭示了快速眼动睡眠障碍(RBD)和嗅觉异常之间的关联,这些数据非常令人吃惊,97%的RBD患者存在嗅觉异常的问题。

需要什么样的新的研究?我们应该研究什么症状?我们怎样才能将这些零散的信息联系起来?是否需要给帕金森病重新下个定义以改变关注的方向?——我们现在还不太明确,需要很多领域的科学家来参与讨论。但是,帕金森病的定义必须给予修订,这种修订可能从根本上改变人们对帕金森病的认识。

在临床上,医生需要意识到帕金森病不再是现在教科书上的概念了,它包括上面提到的那些情况,还有抑郁、焦虑等等,只要是大多数帕金森病患者提及的问题都应仔细予以考虑。不要把帕金森病患者的病因简单的归于是黑质纹状体系统受损,应以神经病学家的角度去正视那些之前被忽视的症状和表现。这也提醒我们治疗帕金森病需要发展多学科治疗的临床队伍,也需要寻找一些可以扩宽帕金森病专家训练和视野的方法。

我们也需要认识到本文中提及的报告已经对研究帕金森病成因产生了深远的影响,需要研究这些表现掩盖下的神经退行性变机制,而不是仅仅关注与运动障碍症状。了解帕金森病从初期是如何一点一点发展的,这会给揭示致病原因提供重要的线索。当然,这其中也包括了在运动障碍症状出现之前的早期帕金森病的研究,如何延缓病程进展。如果像我们现在所做的那样,等到运动障碍症状出现之后,那么我们只能把注意力放在晚期的帕金森病治疗上,而此时患者的负担已经太重了。

也许以上的这些对帕金森病专家来说不是什么新鲜东西了,但是把这些症状作为整体来考虑并加以研究,这会给帕金森病的科研和治疗带来新的突破,这些成果对病人和医生来说太重要了。

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