玉泉医院帕金森病中心

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帕金森病初始治疗,应该如何选择?

帕金森病(PD)是第二常见的神经系统变性病,仅次于阿尔茨海默病,预计 2030 年全球 PD 患者人数将达 900 万人,了解目前已有药物以及未来潜在治疗药物有助于 PD 患者的治疗。那么,对于不同的 PD 患者,初始治疗应该选择何种药物?近期 BMJ 杂志发表一篇综述,回顾了目前已有的初始治疗选择药物及尚在研究中的一些药物。

病理生理学和流行病学

PD 的患病率约为 0.3%,60 岁以上人群则增至 1%,PD 的发病率约为 8-18/10 万人年。通常 50 岁以后发病,发病高峰期在 60 岁以后,既往研究显示男性发病率高于女性。

PD 的发病机制主要为:细胞变性、多巴胺能缺陷。诸多研究致力于探索神经元变性死亡的机制,以期开发神经保护性药物延缓或阻止变性过程,目前该领域已有多种药物处于研发过程中。另一方面,目前症状性治疗主要为多巴胺替代治疗以改善运动症状。而不管应用上述哪种治疗策略,PD 患者早期治疗必须包括患者教育、支持、指导用药及非药物干预等。

神经保护性药物治疗

尽管雷沙吉兰、普拉克索及罗匹尼罗等药物相关研究尚未提示明确的神经保护性治疗获益,但神经保护性药物研究仍在继续,且涉及诸多不同途径,比如减少氧化应激、改变凋亡途径、诱导神经营养因子产生、调节细胞信号传导等。

谷胱甘肽:已有研究显示氧化应激的增加可能会导致多巴胺能神经元死亡,因此谷胱甘肽作为抗氧化剂用于 PD 的研究。口服谷胱甘肽并不能通过血脑屏障,目前已有研究尝试通过其他机制增加谷胱甘肽的作用。一项 I 期临床研究正在评估经鼻给药谷胱甘肽的安全性和耐受性;另一项研究试图通过饮食补充的方式增加谷胱甘肽的浓度。

尼古丁:吸烟者 PD 发生率较低,研究显示尼古丁或可改变钙相关信号通路以及免疫应答系统,从而减少或阻止神经元损伤。一项 RCT 研究正在评估 PD 患者接受尼古丁透皮贴剂治疗 52 周的疗效,其主要终点为治疗前后 UPDRS(帕金森氏病综合评分量表)评分的改变。

吡格列酮:研究显示吡格列可减少小胶质细胞激活以及氧化应激,恢复线粒体功能。由于吡格列酮可抑制 MAO-B 活性,因此尚不清楚其具有真正的神经保护性作用还是只是反映了抑制 MAO-B 活性的效果。

粒细胞集落刺激因子:尽管粒细胞集落刺激因子常用于治疗白细胞减少症,但一项 PD 小鼠研究显示其可发挥长期的神经保护作用,改善动物的运动功能。可能作用机制包括抗凋亡、减少炎症反应以及诱导神经发生等。

GM608:GM608 是一种内源性人体细胞阶段出现的神经调节和信号相关肽,目前一项 II 期 RCT 研究正在评估静脉 GM608 作为 PD 神经保护性药物的疗效。

体育锻炼:动物模型显示锻炼可诱导脑源性神经营养因子产生,发挥潜在的神经保护作用。有关不同类型锻炼形式的人体研究正在进行中,包括中等强度或剧烈强度的跑步机运动、快走或模拟单车运动等。一项系统综述显示跑步机运动可改善患者步态异常,然而运动量及持续时间尚不明确。

手术:动物研究显示在药物消融术或 DBS 术后可出现多巴胺能神经元存活改善。

PD 的症状性治疗:运动症状

AAN 对 PD 患者初始治疗推荐详细如下:司来吉兰 - 在开始多巴胺能药物治疗前使用可提供轻度获益(A 级证据);左旋多巴或多巴胺受体激动剂 - 在需要多巴胺能药物治疗的患者中,可使用左旋多巴或多巴胺受体激动剂;选择哪类取决于患者是需要改善运动症状(多巴胺)还是减少运动并发症(最好是使用多巴胺受体激动剂);对于已开始进行左旋多巴治疗的患者,即释或缓释剂型均可考虑(B 级证据)。

轻度疗效

MAO-B 抑制剂:MDS 循证医学综述中指出,司来吉兰和雷沙吉兰作为 PD 症状性单药治疗「有效」可「临床使用」。通常在治疗开始 1 周后出现获益。一项系统综述显示 MAO-B 抑制剂可改善 PD 的症状,但是其效果「太弱」,「似乎不能延缓疾病进展」。雷沙吉兰无安非他明样代谢活性产物,一天只需服用一次,但价格较司来吉兰更贵。基于成本分析,对其他药物治疗效果不好的患者可考虑雷沙吉兰治疗。

MAO-B 抑制剂的副作用:MAO-B 抑制剂与抗抑郁药合用理论上可能导致 5- 羟色胺综合征发生风险增加。在临床使用中,临床医生应告知患者可能的风险,比如心动过速、高血压、发热、肌阵挛以及激越等。给予高剂量 MAO-B 抑制剂(司来吉兰 >10mg 或雷沙吉兰 >1mg)时,可能会同时出现 MAO-A 的抑制作用。如果同时使用抗抑郁药或富含酪氨酸饮食时,可引发酪氨酸反应;但推荐治疗剂量的 MAO-B 抑制剂尚未发现。

金刚烷胺:金刚烷胺作为 PD 单药治疗「可能有效」、「临床中可能有用」。金刚烷胺可引起睡眠觉醒周期的改变,导致夜间失眠或减少白天困倦。由于金刚烷胺通过肾脏代谢和排除,因此肾功能受损的患者在使用时需特别监测。金刚烷胺浓度过高可能导致肌阵挛、激越、精神症状或幻觉等。其他不良反应还包括下肢水肿和网状青斑。在慢性长期使用中还可能出现充血性心衰和体位性低血压,因此在老年患者需特别注意。

抗胆碱能药物:抗胆碱能药物可调节纹状体多巴胺能和乙酰胆碱能活性间的平衡。MDS 系统综述认为其治疗「可能有效」,「临床中可能有用」。尽管病例报道显示抗胆碱能药物对震颤有疗效,但结果不尽一致,这类药物的不良反应通常会超过获益。

抗胆碱能药物治疗的副作用:抗胆碱能药物除了引起自主神经反应外,2%-12% 的患者出现认知功能损害,严重限制了这类药物的使用,尤其是在老年患者中。伴有痴呆的患者禁忌使用抗胆碱能药物。长期使用抗胆碱能药物撤药时需缓慢,突然撤药可导致反跳现象,并出现帕金森综合征和激越症状加重。抗胆碱能药物治疗的其他不良反应还包括心动过速、便秘、尿潴留以及视力模糊等。

选择轻度疗效药物的实际考虑:尽管抗胆碱能药物可能对于药物难治性震颤患者有所帮助,但却以认知功能损害为代价,考虑到抗胆碱能药物对认知的影响,通常不推荐使用;在 MAO-B 和金刚烷胺中,震颤和疲劳明显的年轻患者,倾向于选择金刚烷胺。伴认知功能损害的老年患者,以 MAO-B 抑制剂为佳。当考虑到价格因素时,司来吉兰可能优于雷沙吉兰;然而,对于不想一天服两次药,工作繁忙的人群来说,一天服一次药的雷沙吉兰可能是更好的选择。

中等疗效:多巴胺能受体激动剂

多巴胺能受体激动剂可直接刺激多巴胺受体位点, 其分类包括麦角类和非麦角类。其中麦角类衍生物包括:卡麦角林、溴隐亭、培高利特;非麦角类衍生物包括:吡贝地尔、普拉克索、普拉克索缓释剂、罗匹尼罗、罗匹尼罗缓释剂、罗替戈汀。

MDS 循证医学综述指出非麦角类多巴胺受体激动剂治疗「有效」、「临床有用」,包括吡贝地尔、普拉克索、普拉克索缓释剂、罗匹尼罗以及罗替戈汀。罗匹尼罗缓释剂也可用于单药治疗,但认为其「可能有效」、「临床可能有用」。非麦角类优于麦角类,作为首选推荐。

多巴胺受体激动剂不良反应:常见的不良反应包括疲劳(5%-10%)、恶心(15%-22%)、便秘(6%-10%)以及下肢水肿(10%-40%)。严重不良反应包括冲动控制障碍(ICD)和睡眠发作。服用多巴胺受体激动剂患者 ICD 发生率为 5.6%-13.8%,男性及既往有赌博史或冒险行为的患者中更常见。既往有强迫症的患者使用需特别小心,并对 ICD 进行监测。

多巴胺受体激动剂可导致日间嗜睡,患者在开车、吃饭或走路时可发生睡眠猝倒发作。其他不良反应还包括视幻觉,基线认知功能损害或老龄可增加幻觉发生风险。一项系统综述表明与左旋多巴相比,多巴胺受体激动剂可减少运动症状波动和异动症,然而其不良反应增加,包括水肿、嗜睡、便秘、眩晕、幻觉以及恶心等。

选择中等疗效药物的实际考虑:各种非麦角类多巴胺受体激动剂不同点在于其治疗时间窗。普拉克索治疗剂量为 0.5-1.5mg,一日 3 次,而罗匹尼罗剂量最低为 0.25mg,最高为 8mg,一日 3 次。缓释剂型与即释剂型剂量类似,从依从性考虑,可能临床医生和患者更倾向于选择缓释剂型。罗替戈汀是一种透皮制剂,常规剂量范围为 4-8mg/24 小时,患者不用担心其胃肠道系统的药物相互作用。多巴胺受体激动剂的选择通常取决于患者的倾向性、医生的用药经验以及报销情况。

强效:左旋多巴制剂

MDS 循证医学综述表明两种左旋多巴制剂 - 标准制剂及控释型均治疗「有效」且「临床有用」。新型左旋多巴剂型包括快速口服型和肠内输注型,但目前均在研究中。左旋多巴应用于临床治疗已有数十年,是 PD 的金标准治疗,其临床疗效已在诸如 ELLDOPA 等研究中得到验证。

左旋多巴不良反应:主要为多巴胺能不良反应,包括恶心、呕吐以及低血压等。也可能出现幻觉,但不如多巴胺受体激动剂出现的频繁。其他不良反应包括水肿、静坐不能、眩晕等。由左旋多巴诱导的异动症其 5 年内发生率在 20%-50% 不等。为延缓异动症的发生,可首先考虑选择其他药物如多巴胺受体激动剂等。

选择强效药物的实际考虑:伴夜间活动不能的患者,可选择使用左旋多巴控释剂型,其较长的作用时间可为整晚提供持续疗效。尽管左旋多巴是目前最有效的治疗药物,目前临床对何时开始左旋多巴治疗仍有争议,主要是担心左旋多巴诱导的异动症发生率增加。但 2013 年发表的一项研究显示异动症和运动症状波动是以剂量依赖性的方式增加。

总之,对于早期帕金森病患者,不建议首选左旋多巴治疗。大部分患者最终都会需要左旋多巴治疗,但何时开始需与患者进行讨论,并充分考虑到患者年龄、残疾程度、治疗目标以及晚期并发症。

开始运动症状治疗的其他考虑

患者对症状治疗的急迫性将会决定选择何种药物。如果患者是工作人群,可能左旋多巴制剂合适;如果患者已退休,轻度疗效的 MAO-B 抑制剂可能是首选。如果在年龄更大的患者中,根据患者残疾程度而定,左旋多巴可能是一线治疗,因其可更好地改善生活质量,防止患者摔倒和骨折。

此外,选择药物时也需要考虑并发症和非运动症状,比如多巴胺受体激动剂可能加重认知障碍,导致疲劳、嗜睡和下肢水肿等;而抗胆碱能药物会有认知功能和自主神经功能障碍的副作用。左旋多巴和多巴胺受体激动剂都会加重体位性低血压。

帕金森病症状性治疗:非运动症状

非运动症状可在 PD 极早期出现,常见的包括抑郁、疲劳、睡眠和觉醒障碍;其对患者生活质量的影响比运动症状更突出。

抑郁:对抑郁症状显示治疗「有效」或「临床有用」的两种药物是普拉克索和文拉法辛。三环类抗抑郁药物被认为是「可能有效」或「可能临床有用」。而其他药物和 TMS 治疗目前均显示证据不足。有意思的是,认知行为疗法显示「可能有效」,但仍待进一步研究证实。

疲劳:可考虑治疗疲劳的药物包括哌甲酯和莫达菲尼。由于目前的研究时间尚没有超过 8 周,因此目前药物疗效仅限于短期治疗有效。基于此目前认为两者治疗疲劳的疗效「证据不足」,尚需进一步研究证实。

睡眠障碍:目前在研究的药物包括培高利特、卡比多巴 - 左旋多巴、艾斯佐吡克隆以及褪黑激素。所有药物其目前疗效均显示「证据不足」。然而,褪黑激素是个例外,其对失眠的 PD 患者「可能有用」。对于睡眠猝倒发作,目前尚无高质量的 RCT 研究,有 3 项评估促醒药物的 RCT 研究,但结论不尽一致。

其他非运动症状:没有高质量的 RCT 研究评估 REM 行为障碍和焦虑疗。针对其它非运动症状的治疗药物的效果均不显著。

展望及结论

帕金森病是一种有多种治疗选择的复杂疾病,尤其是在疾病早期阶段。患者初诊为 PD 时,就需要了解两种不同的治疗方法——神经保护疗法以及针对神经递质功能的症状性治疗。许多情况下,治疗策略需要考虑何时开始治疗及需要治疗哪种症状。这需要根据患者残障程度和治疗目标讨论治疗的利弊。随着患者疾病的进展,治疗终点可能会发生变化,而需要其他药物或补充药物治疗。

基因和细胞疗法是有创性的,目前仅考虑用于中晚期 PD 患者。在未来,一旦明确潜在疗法的安全性、耐受性以及疗效,临床医生将会在疾病早期进行干预,同时给予症状性治疗和神经保护治疗。


本文出自:http://yao.dxy.cn/article/107514

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